尤永平教授：基于基因组学测序技术的精准医学--脑胶质瘤的未来诊疗模式|【中华神外】2016年第五期“专家论坛”
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今天刊登的是南京医科大学第一附属医院神经外科副主任尤永平教授在《中华神经外科杂志》2016年第五期上发表的《基于基因组学测序技术的精准医学--脑胶质瘤的未来诊疗模式》，欢迎阅读。
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尤永平 教授
江苏省人民医院神经外科副主任
尤永平，主任医师、教授、博士生导师，现任江苏省人民医院神经外科副主任，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会第一届委员会副主任委员，中国胶质瘤协作组副组长，江苏省医学会神经外科分会常委和神经肿瘤学组副组长，中国神经科学会神经肿瘤分会委员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员，全国神经创伤委员会委员，世界华人神经外科学会委员等专科学会重要职务，南京医科大学第一附属医院“胶质瘤研究创新团队”首席专家，《中华解剖与临床杂志》、《中华神经医学》编委，《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组成员，江苏省“333”高层次人才第二层次培养对象，江苏省“十二五”“科教兴卫工程”医学重点人才。多年来致力于脑胶质瘤临床与基础研究，形成了以胶质瘤个体化诊断与治疗为核心的临床特色。开设胶质瘤专病门诊，主持脑胶质瘤多学科协作诊疗团队（MDT）。主持国家高技术研究发展计划863项目子课题、江苏省临床医学科技专项、江苏省科教兴卫医学重点人才项目、江苏省自然科学基金等多项国家级、省部级科研项目。在世界华人神经外科学术大会、亚洲神经肿瘤学术大会等国际性会议及各类全国学术研讨会发言20余次。获得教育部科技进步奖一等奖（2012）、江苏省科技进步二等奖（2007）、中华医学三等奖（2007） 、天津市科技进步一等奖（2005）等多项成果奖励。
随着人类基因组计划的完成和基因测序技术的代际进化，以及肿瘤基因组图谱计划（the Cancer Genome Atlas，TCGA）的进行，目前对肿瘤驱动突变的认识程度逐渐加深，要求我们发展更加精细的、有效的、针对个体患者的治疗方案。2015年初美国总统奥巴马提出了“精准医学计划”，精准医学一词便成为年度世界各国医学界的最热关键词。然而精准医学并非一个全新的概念，而是对原有计划的整合叠加，给出一个新的目标，目前其定义尚无统一说法。在肿瘤研究领域，精准医学主要是指依据个人基因组测序信息量体裁衣地为患者制定个体化治疗方案，总的来说是由“个体化诊疗”联合新一代基因组测序技术发展而来。
概述
脑胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，易复发、致残率高，严重影响患者的生命质量，其中恶性度最高的胶质母细胞瘤尽管采用标准治疗方案（手术、放疗、替莫唑胺化疗为主的综合治疗），其中位生存期仍低于15个月。迄今为止，经过标准方案治疗的患者复发后，并无可延长患者总生存期的有效治疗方案[1]。TCGA计划伊始就选择了胶质母细胞瘤作为研究的切入点，研究者初期主要利用芯片技术检测基因表达或甲基化水平，在胶质母细胞瘤的分子分型上取得了重要突破，成为脑胶质瘤个体化诊疗的里程碑[2]。然而，基于芯片检测技术的分子分型系统过于粗糙，不够详细，故主要用于分析脑胶质瘤患者的预后以及对一些常规治疗的敏感性，而对当今快速发展的分子靶向治疗缺乏有效指导，不能满足脑胶质瘤精准医疗的发展需要。近年来基因组学测序技术的出现将脑胶质瘤的个体化诊疗带入精准医学时代。
基因组学测序技术在脑胶质瘤个体化诊疗中的应用
基于包括全基因组测序、外显子测序、转录组学测序以及氨基酸测序在内的基因组测序技术可以发现脑胶质瘤发生、发展的驱动突变，结合经典的胶质瘤突变，建立更加精密、精准的脑胶质瘤诊断系统，然后进一步将驱动突变与相关靶向药物联系起来，从而更好地指导脑胶质瘤的精准治疗。随着基因组测序技术发展逐步成熟和成本的降低，包括TCGA在内的多家研究机构或组织开展了针对脑胶质瘤的精准医学研究[3]。美国科学家通过转录组学测序发现，3.1%的胶质母细胞瘤携带TACC3-FGFR3融合基因，进一步研究后发现，在这些肿瘤细胞中TACC3-FGFR3融合蛋白起着关键的致瘤作用，并且应用成纤维细胞生长因子受体（FGFR）靶向药物能够有效杀死这些肿瘤细胞[4]。在临床实践方面，美国加州Hope Health Center的肿瘤科医生Nader Javadi通过精准基因测序，对1例肉瘤样胶质母细胞瘤患者可能涉及的基因进行了测序，并对检测结果进行分析，然后基于美国药理专家知识库系统，并结合自身临床经验和对药物的了解，制定了一个全新的治疗方案，该方案联合了化疗、靶向治疗和使用部分适应证外的药物，最终该患者的治疗应答率超过了80%，其生存期获得显著延长。在国内我们基于中国人脑胶质瘤基因组学数据库（Chinese Glioma Genome Atlas，CGGA）在精准医学理念指导下开展了系列研究工作，并有重要发现：
率先建立了EGFR/PDGFRA模块的脑胶质瘤诊疗指导模式，其中表皮生长因子受体（EGFR）模块样本恶性程度高，临床预后差，应选择EGFR靶向药物——尼妥珠单抗[5]；
发现miR-181d可靶向下调O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的表达水平，预测患者对替莫唑胺的化疗敏感性[6]；
通过全转录组测序在国际上首次构建包括214个融合基因的全级别脑胶质瘤融合基因谱，发现PTPRZ1-MET融合基因发生于15%的继发胶质母细胞瘤，是肿瘤恶性进展的关键驱动因子，可导致患者的中位生存期由8个月缩短至4个月，并发现候选药物PLB-1001可靶向抑制该融合基因的激酶活性[7]。
此外，研究还发现，很多潜在驱动突变仅存在于胶质瘤样本中，在其他肿瘤中尚未发现[3]。
上述工作为脑胶质瘤精准医疗奠定了初步基础，特定的驱动基因变化需要应用某种相应的分子靶向药物才能有效治疗，这也提示胶质瘤诊断需要极其精准，且治疗上要高度准确。
脑胶质瘤精准医学面临的问题
虽然针对脑胶质瘤的精准医学前景广阔，但目前实施起来尚有诸多困难，主要表现为以下几个方面：
应用难度大，数据分析困难：新一代测序技术的突破发生于最近几年，对于硬件和软件要求很高，需要具备生物大数据和生物信息学的分析能力，并且尚无统一的分析标准，对于绝大部分医疗工作人员难以准确理解和运用；
多数基因功能未知，缺乏相应的治疗方法：虽然目前技术上可以对全基因组进行测序，但目前我们对大部分基因的功能尚未深入研究，即使发现了潜在的驱动突变，也无相应的治疗方法；
治疗费用昂贵：常涉及到化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等多种方案的综合运用，所需费用很高，多数患者无力承受；
临床信息及基因组检测数据有限，共享困难：在我国开展基因组信息检测的中心较少，所测数据及相应临床治疗信息并无统一的存储平台，无法为临床工作者提供全面系统的、个体特异的数据，从而成为精准医学发展的一个障碍。
需要指出的是，精准医学指导下的脑胶质瘤治疗常涉及到某些特定类型的胶质瘤患者，这些患者需要使用已经上市的、在其他肿瘤的治疗中安全有效的分子靶向药物进行治疗，因而迫切需要开展相关药物扩大适应证的临床研究，以取得足够的临床证据，并获得伦理学支持。此外，随着精准医学的发展，临床医生越来越需要选择更加精细的治疗方案，这将有助于促进新一代药物及相关治疗方法的快速研发，也将促进新药审批程序，以及建立更加优化的临床试验管理体系。
展望
随着基因组学研究的深入、测序技术的发展和成本的降低、分析规范标准的建立、安全有效分子靶向药物的丰富以及法律法规的完善，最终将确保患者在正确的时间获得正确的治疗，使胶质瘤患者不良结局最小化，从而达到最佳的治疗效果。总而言之，精准医学将在脑胶质瘤的未来治疗模式中大放异彩。
1. Wang Y, Jiang T. Understanding high grade glioma: molecular mechanism, therapy and comprehensive management［J］. Cancer Lett, 2013, 331(2): 139-146. DOI: 10. 1016/j. canlet. 2012. 12. 024.
2. Zhang C, Bao Z, Zhang W, et al. Progress on molecular biomarkers and classification of malignant gliomas［J］. Front Med, 2013, 7(2): 150-156. DOI: 10. 1007/s11684-013-0267-1.
3. Frattini V, Trifonov V, Chan JM, et al. The integrated landscape of driver genomic alterations in glioblastoma［J］. Nat Genet, 2013, 45(10): 1141-1149. DOI: 10. 1038/ng. 2734.
4. Singh D, Chan JM, Zoppoli P, et al. Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma［J］. Science, 2012, 337(6099): 1231-1235. DOI: 10.1126/science. 1220834.
5. Sun Y, Zhang W, Chen D, et al. A glioma classification scheme based on coexpression modules of EGFR and PDGFRA［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111(9): 3538-3543. DOI: 10. 1073/pnas. 1313814111.
6. Zhang W, Zhang J, Hoadley K, et al. miR-181d: a predictive glioblastoma biomarker that downregulates MGMT expression［J］. Neuro Oncol, 2012, 14(6): 712-719. DOI: 10.1093/neuonc/nos089.
7. Bao ZS, Chen HM, Yang MY, et al. RNA-seq of 272 gliomas revealed a novel, recurrent PTPRZ1-MET fusion transcript in secondary glioblastomas［J］. Genome Res, 2014, 24(11): 1765-1773. DOI: 10. 1101/gr. 165126. 113.
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